国家高新区“攀高逐新”实现开门红

“CD47这个金矿，前几年全球范围内很多公司(gōngsī)都在挖，但最后感觉像是(xiàngshì)陷入(xiànrù)了沼泽。”宜明昂科（01541.HK）董事长田文志近期表示。 2020年左右，全球药企(yàoqǐ)对CD47靶点趋之(zhī)若鹜，将其视之为下一个PD-1。跨国药企吉利德(dé)、辉瑞等都为之投资巨大，中国至少(zhìshǎo)二十家企业拿到临床批文。但全球药企巨额投资之后，纷纷偃旗息鼓，CD47靶点还没有诞生一颗药物。全球开发CD47靶点的企业已经寥寥无几，国际上辉瑞和ALX Oncology两家(liǎngjiā)企业，中国宜明昂科与康方生物(shēngwù)（09926.HK）两家企业而已。 “现在已经看到了一点点曙光。”田文志对第一财经记者表示(biǎoshì)。 “当年这个(zhègè)靶点火得不得了。”田文志评价说。 CD47是(shì)一种广泛表达(biǎodá)于多种癌细胞表面的跨膜糖蛋白，它通过(tōngguò)与巨噬细胞(jùshìxìbāo)表面的Sirpα结合，释放出“别吃我”信号，避免被巨噬细胞吞噬，从而帮助肿瘤细胞逃逸。众多药企开发的CD47单抗，作用(zuòyòng)机制之一，就是阻断肿瘤细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号，通过人体免疫系统清除肿瘤。 田文志(tiánwénzhì)表示：“药企投入研发，是根据这个靶点对肿瘤的(de)作用机制来判断的。当年这么多公司研究CD47，而且早期临床数据相当不错，才导致(dǎozhì)吉利德把Forty Seven公司给并购了。” 2020年3月，吉利德(dé)科学以49亿美元的价格，收购了Forty Seven公司，后者是一家研究针对CD47靶点免疫疗法(liáofǎ)的初创企业。这也(yě)是迄今为止针对CD47靶点，金额最大，且最失败的一笔交易。吉列德把CD47靶点相关药物研发推进到临床三期(sānqī)，入组了接近500名(míng)患者，但最终折戟。 吉利德收购完成大约一年(yīnián)之后，辉瑞公司于2021年11月以22.6亿美元价格完成对Trillium Therapeutics公司的收购，获得后者开发的CD47靶点相关药物(yàowù)管线。目前，辉瑞官网显示其对CD47靶点药物的开发处于临床(línchuáng)二期(èrqī)阶段。 中国众多企业同样入局。恒瑞医药、信达生物、康方生物、天境生物等一大批公司曾(céng)钟情于CD47。据田文志估计，“这个(gè)靶点的药物在国内拿到的临床批件(pījiàn)超过20个”。 恒瑞医药资源雄厚，在(zài)2018年率先拿到临床批件。恒瑞开发的药物，在动物实验阶段显示出(chū)效果，但一期临床效果并不理想。 据知情人士向第一财经透露：恒瑞医药对CD47靶点的(de)产品临床试验，在一期就(jiù)停止了，主要原因是总体不及预期。而且根据当时国际上其他(qítā)公司的同类产品研发(yánfā)进展进行研判分析，也认为该产品前景不明朗。 信达生物同样很早就开启对(duì)CD47靶点相关药物的研究(yánjiū)，并于2018年(nián)取得临床批文。据信达生物向第一财经证实，该公司对CD47相关药物的研究，在临床一期的时候就结束了。 2020年9月(yuè)，天境生物与跨国药企艾伯维达成合作，将(jiāng)CD47靶点药物佐利单抗的部分权益授权(shòuquán)艾伯维，从而取得1.8亿美元首付款(shǒufùkuǎn)及2000万美元里程碑(lǐchéngbēi)付款。2023年9月，天境生物与艾伯维的合作协议终止，宣告了两家公司在CD47靶点开发药物的失败。 全球医药界已经在CD47靶点花费了近千亿人民币，但还(hái)没有(méiyǒu)一颗(yīkē)成药出现。目前，国外只有辉瑞与ALX Oncology在推进CD47靶点的药物研发(yánfā)，而国内则只有宜明昂科与康方生物不愿意放弃。 田文志对第一财经表示(biǎoshì)，宜明昂科现在(xiànzài)正在推进两项三期临床：IMM01与替雷利珠单抗(dānkàng)联用治疗PD(L)-1单抗难治性经典型霍奇金淋巴瘤，IMM01联合阿扎胞苷(gān)治疗慢性粒-单核细胞白血病。 康方生物的(de)(de)CD47靶向药物为单抗(dānkàng)莱法利，正在同步开展针对血液瘤(liú)和实体瘤的多项临床(línchuáng)试验。据康方生物方面向第一财经反馈，其中(qízhōng)一项血液瘤临床研究(yánjiū)是在美国开展的针对骨髓增生异常综合征的二期临床研究，其中一项实体瘤的临床研究是 CD47单抗联合 PD-1/VEGF双抗药物依沃西，对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的头对头三期(sānqī)临床试验，“该临床也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法的三期临床研究”。 “从吉利德CD47靶点研发来看，目前研发药物在血液瘤研究(yánjiū)的失败，在药效和安全性方面(fāngmiàn)都有原因，主要(zhǔyào)是血液毒性问题影响。”康方生物方面表示。 CD47不仅在肿瘤(zhǒngliú)细胞表面表达，同时还在人体红细胞高度表达。 “抗体和(hé)靶点的亲和力太高，它进入(jìnrù)人体以后会和外周血的红细胞、白细胞率先结合，相当于抗体分子被正常细胞所包裹，产生‘抗原沉默’现象，没有有效的血药(xuèyào)分子进入肿瘤组织发挥效果，必然需要提高剂量(jìliàng)来应用，这(zhè)就是为什么CD47抗体药临床剂量都非常高。”田文志说。 大量CD47抗体(kàngtǐ)与红细胞结合，会通过两种(liǎngzhǒng)途径引起红细胞破坏：一是通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解；二是(èrshì)引起NK/Mf细胞攻击红细胞，最终导致贫血、溶血等严重不良反应。CD47单抗新药开发的主要难题就是在保持(bǎochí)药物活性的基础上解决贫血、溶血等血液(xuèyè)毒性问题。 “CD47抗体的剂量低(dī)了(le)，就会被‘抗原沉默’掉(diào)了；剂量高了，毒性大得受不了。”田文志说，这个矛盾解决不了，就导致这类抗体药物出现临床基本失败。“这个金矿，前几年全球范围内很多公司都在挖(wā)，但最后感觉像是陷入了沼泽。” 宜明昂科开发的相关药物因为不是(búshì)抗体，靶点亲和力相对适中，和外周血的红细胞、白细胞不怎么结合(jiéhé)，更多和高表达CD47的癌细胞结合，这使(zhèshǐ)其得以解决临床用药剂量的问题。据田文志(jùtiánwénzhì)透露，宜明昂科的相关药物临床用药剂量为每公斤体重2毫克，相当于(xiāngdāngyú)抗体类药物剂量的十到十五分之一。 “部分(bùfèn)CD47靶点药物的失败(shībài)，并不能证明CD47靶点临床(línchuáng)潜力的消失，而CD47抗体药物的成药性主要由具体企业所研发的产品所决定。在行业疑虑是否应该继续开发CD47靶点时，康方(kāngfāng)生物坚持我们的判断。”康方生物方面透露。 康方生物走的是优化药物结构的路线。结构设计上，康方生物莱法利(láifǎlì)单抗/CD47复合物的夹角较小，使得莱法利单抗仅能结合一个红细胞上的CD47，因此不会诱导红细胞凝集。这在(zài)一定程度上降低了(le)靶点相关毒性以提高成药性(yàoxìng)。 “现在已经看到了(le)一点点曙光，我们(wǒmen)认为这个金矿应该离我们越来越近了。”田文志说。2026年的年中，将是(shì)检验宜明昂科的关键时间点，也将决定这家公司的命运。“最快明年6月份会有三期临床的中期数据分析，如果中期数据分析达到目标，我们就会率先提交(tíjiāo)有条件上市(shàngshì)申请。” “现在应该没有哪家优秀的创新药(yào)企业不考虑海外(hǎiwài)市场。中国本土市场的支付能力，跟海外相比的确有差距。”弘晖基金高级执行(zhíxíng)董事周鑫对第一财经(cáijīng)表示。弘晖是一家综合性的医疗基金，既投资创新药，也投资医疗器械、CRO等领域。 但(dàn)跨国企业对于购入CD47相关管线心有余悸。 宜明昂科(ángkē)与海外药企、投资机构等都有接触，田文志愿意将相关管线的(de)部分权益授予跨国药企。但在接洽过程中，他同时意识到，这些跨国药企已经被吉利德对Forty Seven公司的收购案“搞怕了”，他们要等到临床三期的数据(shùjù)出来之后，才肯投入(tóurù)真金白银。 “如果在(zài)一定时间之内达不成合作，我们觉得NewCo也是不错的模式，但需要(xūyào)充分体现产品价值。”他透露。 田文志很庆幸(qìngxìng)当初没有孤注一掷。 “宜明昂科在2015年成立，当时全力以赴地攻克CD47靶点。但后来考虑(kǎolǜ)到风险，我就设计了PD-L1/VEGF双抗。当时VEGF单抗、PD-L1单抗都已经(yǐjīng)获批上市，这两个药的联用也获批上市了。”田文志说，这种情况下，宜明昂科再做(zuò)一个双抗，能不能打败两药(liǎngyào)联用，当时都不知道(zhīdào)。“但最起码我有一个产品能够确保临床开发(kāifā)成功，当时是这么一个理念。” PD-L1/VEGF双抗(shuāngkàng)这个“备胎”，帮助宜明(yímíng)昂科免于财务困境。 宜明昂科的PD-L1/VEGF目前布局二期临床试验，且在筹划商业化生产。2024年8月，宜明昂科将这款(zhèkuǎn)产品的中国之外的权益转让(zhuǎnràng)给了Axion Bio公司(gōngsī)。截至目前，宜明昂科已经收到(dào)首付款及(jí)里程碑付款共计2000万美元，“今年预期到年底还会有2000万到2500万美元的收入。” 田文志认为(rènwéi)，这笔(zhèbǐ)CD47之外的研发投入，对公司、投资人都是好事情，如果只有一个CD47项目，宜明昂科可能难以成功(chénggōng)登陆资本市场。 CD47靶点当年有多火，近年就有多冷(lěng)。但康方生物、宜明昂科对(duì)这个靶点还寄予厚望。 “当年都(dōu)(dōu)想找到下一个PD-1，都认为CD47这个靶点是下一个PD-1。”田文志表示。 2020年左右(zuǒyòu)的时候，全球大药企都在(zài)为默沙东(mòshādōng)的K药而目眩神迷。K药是默沙东开发(kāifā)的PD-1抑制剂，它于2014年在美国获批用于(yòngyú)治疗晚期恶性黑色素瘤。此后它的适应证不断扩大(bùduànkuòdà)，销售额也节节攀升，2019年销售额超过110亿美元，2024年销售额更是高达249亿美元。百时美施贵宝开发的PD-1抑制剂O药，2019年的全球销售额也达到72亿美元。 那些错过PD-1的药企们(qǐmen)、风险(fēngxiǎn)资本，把资金和热情投注在CD47靶点。 “不是所有的资本都愿意兢兢业业地一个靶点一个靶点去(qù)看，去看数据读论文，然后在茫茫(mángmáng)的靶点大海中选出(xuǎnchū)几个最好的。热门靶点，投资人容易找到，而且容易在投委会上获得通过，一说老板都知道。这是比较容易的一条路，所以很多资本会走(zǒu)这条路。”周鑫对第一财经表示。不理性的风险资本追逐热点，也(yě)助长了生物制药(shēngwùzhìyào)企业扎堆热门靶点，泡沫膨大以及最终破灭。 众多国内药企对CD47靶点的开发(kāifā)失败，适逢资本(zīběn)市场的降温，令不少企业面临资金的困境。好在，现在资本市场已有好转迹象。 “我们能够感受到投资(tóuzī)的热度(rèdù)在上升。创新药的确冷过一段(yīduàn)时期。关注创新药的一些投资基金，安静了一段时间，现在也开始活跃起来了。”周鑫认为，中国药企的创新能力一直在提升，这是毋庸置疑的。 (本文(běnwén)来自第一财经)